2026年4月，华南理工大学与广州中医药大学联合团队在胃肠病学顶级期刊Gut (IF＝26.2) 发表重要研究成果“Parasutterella excrementihominis exacerbates experimental colitis and colitis-associated colorectal cancer via pathogenic NETosis activation ”，首次系统揭示了粪便副萨特氏菌（Parasutterella excrementihominis, P. e）通过代谢产物激活中性粒细胞胞外诱捕网（NETs），驱动溃疡性结肠炎（UC）进展与结肠炎相关结直肠癌（CAC）发生的机制，为 IBD 与肠癌的防治提供了全新的微生物靶点与干预思路。

研究背景

溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性反复发作的炎症性肠病，长期炎症会显著提升结直肠癌风险。肠道菌群失调，尤其是变形菌门细菌富集，是 UC 的核心特征，但具体致病菌的致病机制长期未被阐明。

中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）是中性粒细胞活化后释放的网状结构，可加重肠黏膜损伤与慢性炎症，但肠道菌群中哪些物种会触发病理性 NETosis，此前一直是研究空白。本研究从临床队列出发，锁定了在 UC 患者中显著富集的P. excrementihominis，并系统解析了其 “代谢产物 - 受体信号 - NETosis” 的致病通路。

整体研究策略

研究采用临床队列验证 - 动物表型确认 - 多组学筛选 - 细胞机制解析 - 体内基因验证 - 饮食干预探索的完整闭环设计，逻辑严谨且数据扎实：

1、公共数据库 + 临床队列验证菌群丰度与疾病的相关性

2、DSS 结肠炎、AOM/DSS 肠癌模型验证细菌致病性

3、无菌小鼠单定植结合转录组 + 代谢组锁定关键代谢物

4、原代中性粒细胞实验解析分子调控通路

5、PADI4 敲除、中性粒特异性 GSDMD 敲除鼠验证体内机制

6、多种饮食干预探索菌群调控策略

核心研究发现

1.临床验证：P. e 丰度与 UC 疾病活动度高度正相关

研究通过 GMrepo 数据库两个独立队列，以及本院 115 例 UC 患者 + 20 例健康对照的队列共同证实：活动期 UC 患者粪便中P. excrementihominis丰度显著升高，且与 Mayo 评分、CRP、血沉等炎症指标正相关；病程越长，该菌丰度越高；虽然合并肠癌的少数患者（n=6）菌量也偏高，但多变量分析显示这主要是病程本身的贡献，CRC 并非独立关联因素。FISH 实验进一步证实，该菌富集于 UC 患者的炎症肠黏膜处。

图1 P. excrementihominis 在活动期 UC 患者中显著富集

2.体内表型：P. e 通过代谢产物加重结肠炎与肠癌

在 DSS 诱导的结肠炎模型与 AOM/DSS 诱导的 CAC 模型中，灌胃活菌可显著加重炎症与肿瘤表型；关键的是，细菌培养上清可重现活菌的致病效应，而热灭活的细菌则无作用，直接证明：介导致病性的是细菌分泌的可溶性代谢产物，而非菌体本身。

图2 P. excrementihominis 及其培养上清加重 DSS 诱导的小鼠结肠炎

3.机制锁定：P. e 通过诱导 NETosis 驱动炎症进展

结肠组织转录组分析显示，P. excrementihominis定植后，NETs 形成相关通路（PADI4、S100A8/9、MMP8/9 等）显著富集；免疫荧光证实结肠组织中 MPO+/CitH3 + 的 NETs 明显增多。利用 PADI4 基因敲除小鼠阻断 NETosis 后，P. excrementihominis的促炎促癌效应被显著削弱，证实 NETosis 是该菌致病的关键下游。

图3 P. excrementihominis 定植触发 NETosis 并促进结肠炎相关结直肠癌发生

4.通路解析：两种代谢物激活 GSDMD 依赖的 NETosis

通过无菌小鼠单定植代谢组 + 细菌培养上清代谢组联合分析，研究最终锁定了两种关键代谢产物：6 - 羟基己酸（6-HHA）与琥珀酸（Suc）。

机制上，6-HHA 通过结合 GPR84 受体、琥珀酸通过结合 SUCNR1 受体，在 LPS 预处理的中性粒细胞中激活 NLRP3 炎症小体，促进 GSDMD 剪切，进而诱导 GSDMD 依赖的 NETosis，释放大量炎症介质加重黏膜损伤。

图4 P. excrementihominis 代谢产物 6-HHA 与琥珀酸通过 GSDMD 依赖性 NETosis 驱动肠道炎症

5.因果验证：敲除 GSDMD 可阻断代谢物的促癌作用

在中性粒细胞特异性 GSDMD 敲除小鼠中，6-HHA 与琥珀酸不再能加重 CAC 的发生发展，从体内遗传学层面证实：GSDMD 依赖的 NETosis 是代谢物驱动结肠炎癌变的必需环节。

图5 中性粒细胞特异性 GSDMD 敲除逆转代谢物驱动的 CAC 进展

研究价值与意义

本研究首次揭示了 P. excrementihominis 通过代谢产物诱导 NETosis 促进 UC与CAC进展的致病机制，提出了 “细菌代谢物 - GPR84/SUCNR1-GSDMD-NETosis” 的全新致病轴，为 IBD 与肠癌的诊疗提供了微生物标志物与治疗靶点。同时研究还发现，高碳水饮食会促进该菌增殖，而生酮饮食可抑制其生长，为临床饮食干预提供了理论依据。

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研究中涉及大量临床样本、动物组织与细胞样本的基因表达验证，涵盖中性粒细胞浸润标志物、NETosis 关键基因、炎症因子与趋化因子等数十个靶标，翌圣生物的两款核心分子试剂为数据的准确性与稳定性提供了坚实支撑。

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