文献来源：Sheng D, Ma W, Zhang R, et al. Ccl3 enhances docetaxel chemosensitivity in breast cancer by triggering proinflammatory macrophage polarization. J Immunother Cancer. 2022;10(5):e003793. doi:10.1136/jitc-2021-003793

复旦大学附属肿瘤医院张丽、李强老师课题组研究揭示了多西他赛（DTX）通过诱导Ccl3表达，触发促炎性巨噬细胞极化，从而增强乳腺癌化疗敏感性的新机制。研究发现，Ccl3的高表达与更好的预后和对多西他赛更好的化疗反应相关。

 

研究背景及目的

乳腺癌是女性健康的严重威胁，化疗仍是主要治疗手段之一，尤其针对三阴性乳腺癌，但化疗耐药频发，亟需新的靶向治疗策略或逆转耐药的方法。多西他赛（DTX）作为经典抗有丝分裂化疗药，广泛用于多种肿瘤治疗，近年研究发现其兼具化疗免疫调节特性，但具体机制尚不明确；肿瘤微环境中占比最高的巨噬细胞常呈促肿瘤的 M2 型表型，向抗肿瘤的 M1 型极化是极具前景的治疗方向，促炎标志物 Ccl3 在调控巨噬细胞极化与化疗敏感性中的功能性作用仍待深入探究。

本研究旨在明确多西他赛（DTX）是否通过诱导 Ccl3 表达促进巨噬细胞向促炎表型极化，验证 Ccl3 介导的巨噬细胞极化对 DTX 抗肿瘤疗效的增强作用，揭示 DTX 诱导 Ccl3 表达的分子机制及下游信号通路，并评估 Ccl3 诱导联合 DTX 治疗乳腺癌的临床转化潜力。

 

核心机制

多西他赛(DTX)诱导乳腺癌细胞、巨噬细胞分泌Ccl3，通过Ccr5-p38/Irf5通路驱动巨噬细胞向促炎(M1)极化、增强吞噬，提升乳腺癌对多西他赛的化疗敏感性；该作用完全依赖肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)。

 

 

研究要点

1. 巨噬细胞缺失会使 DTX 的抗肿瘤作用几乎完全消失，说明其疗效依赖巨噬细胞。

2. RNA 测序证实，DTX 可在巨噬细胞和癌细胞中呈时间、剂量依赖性地显著上调趋化因子 Ccl3。

3. Ccl3 是 DTX 诱导巨噬细胞向促炎表型极化的关键，其缺失会削弱 DTX 的抗肿瘤作用。

4. DTX 通过 ROS-Creb-Ccl3-Ccr5-p38/Irf5 通路驱动巨噬细胞 M1 型极化，发挥抗肿瘤作用。

 

巨噬细胞清除实验

1.实验方法

①预清除(接种前1天)：雌性C57BL/6小鼠(6-7周龄)小鼠腹腔注射200μLCLDLp（40337ES10）或200μLPBSLp（40338ES10）

②肿瘤接种：次日，乳腺脂肪垫原位接种Py8119细胞(5×10⁴细胞/只)

③维持清除(每4天1次，共4次)：接种后每4天重复腹腔注射CLDLp/PBSLp，持续清除巨噬细胞

④化疗处理：肿瘤长至直径2–3mm时，随机分组，腹腔注射DTX(40mg/kg)或溶媒，每7天1次

⑤观察与检测：测量肿瘤体积、称重；处死取瘤，免疫组化CD68染色验证巨噬细胞清除效率。

2.实验结果

①清除组(CLDLp+DTX)：DTX的抑瘤作用几乎完全消失

②对照组(PBSLp+DTX)：DTX显著抑制肿瘤生长

③CD68的IHC证实：CLDLp有效清除肿瘤内巨噬细胞

 

 

 

 

 

 

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