TROP2 作为一种在多种实体瘤中异常高表达的跨膜糖蛋白，通过调控复杂的信号转导网络，深度参与肿瘤细胞增殖、侵袭、转移及干性维持等关键过程，其独特的分子特征与临床价值使其成为肿瘤精准治疗领域的核心靶点。近年来，随着对 TROP2 生物学功能及作用机制的深入解析，靶向 TROP2 的药物研发取得突破性进展，为多种难治性实体瘤的治疗提供了新的方向，相关研究与产品转化已成为肿瘤领域的研究热点。

 

一、TROP2的结构特征

TROP2 是由TACSTD2基因编码的I型跨膜糖蛋白，含323个氨基酸，经N端糖基化修饰后形成 36 kDa 功能蛋白，其结构呈典型的多域排布，从N端至C端依次包含疏水信号肽（1-26 位氨基酸）、胞外域（ECD，27-274 位氨基酸）、跨膜螺旋（TM，275-297 位氨基酸）及胞内域（ICD，298-323 位氨基酸）；胞外域含半胱氨酸富集域（CRD）、半胱氨酸贫乏域（CPD）和甲状腺球蛋白1型域（TY），通过二硫键及分子间作用力维持结构稳定，胞内域则具备保守的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）结合序列及 S303、S322 两个关键磷酸化位点，其磷酸化可引发盐桥重组与功能构象改变，而TROP2独特的聚合特性（可形成顺式 / 反式二聚体及四聚体）与糖基化状态相关，参与细胞间黏附与信号传递，且与同家族 EpCAM存在 49% 氨基酸同源性但在磷酸化位点、糖基化修饰及聚合模式上存在差异，这些结构特征共同奠定其在肿瘤发生发展中的功能基础。

 

图1. TROP2蛋白的结构[1]

 

二、TROP2介导的信号转导网络

Trop2作为细胞表面糖蛋白，通过调控多条关键信号通路参与肿瘤的发生发展。在Ca²⁺信号转导方面，Trop2胞内结构域的PIP₂结合序列可结合磷脂酰肌醇4,5-二磷酸，经蛋白激酶C磷酸化后激活磷脂酶C，促使PIP₂水解生成IP₃和二酰甘油。IP₃诱导内质网释放Ca²⁺，进而激活丝裂原活化蛋白激酶信号级联反应，推动细胞周期进程。此外，Trop2经TACE/γ-分泌酶介导的蛋白水解作用释放胞内结构域，该片段入核后与β-catenin协同上调Cyclin D1和c-Myc表达，促进细胞增殖，同时c-Myc可进一步诱导PARP1表达。 

在细胞迁移与侵袭调控方面，Trop2通过β1整合素-RACK1-FAK-Src信号轴发挥作用。Trop2将β1整合素从黏着斑重新定位至细胞前沿，并招募RACK1至细胞膜，阻止α5β1整合素与纤连蛋白结合，同时激活FAK磷酸化，降低细胞黏附性并增强运动能力。该机制与前列腺癌的骨转移和肝转移密切相关。Trop2还可激活PAK4激酶，通过磷酸化稳定Slug蛋白，促进上皮-间质转化。

在干性维持方面，Trop2胞内结构域的核积累可赋予细胞自我更新特性，该过程受Cyclin D1正调控和Numb负调控。Trop2与c-Myc形成协同转录因子，通过c-Myc-PARP1轴调控多能性和干细胞重编程。此外，Trop2高表达可驱动神经内分泌表型转化，伴随AR表达下调和Sox2、Ezh2等干性因子上调，该过程依赖PARP1活性（图2）。

 

图2. TROP2信号通路[2]

 

三、TROP2在实体瘤中的作用

Trop2是一种I型跨膜糖蛋白，在多种实体瘤中呈现异常高表达，其表达水平与肿瘤的发生发展、侵袭转移及患者预后密切相关。在乳腺癌中，Trop2过表达率可达62.4%，在三阴性乳腺癌中更是高达78.1%，且与上皮-间质转化、淋巴结转移及不良预后相关；值得注意的是，Trop2在乳腺癌中的亚细胞定位具有预后意义，膜定位提示预后不良，而胞内定位则相反。在卵巢癌中，Trop2在浆液性和子宫内膜样上皮性卵巢癌中高表达，与腹水、淋巴结转移及总生存期缩短相关，但在透明细胞和未分化亚型中表达下调。胰腺癌中Trop2表达与分化程度呈负相关，低分化肿瘤表达更高，可作为诊断和预后指标。口腔鳞状细胞癌中Trop2过表达与淋巴结转移、TNM分期、神经及血管侵犯相关，但部分研究提示其在正常黏膜中过表达反而与较好的预后相关，提示其功能具有组织依赖性。

在前列腺癌中，Trop2通过整合素β1-RACK1-FAK-Src信号轴促进细胞迁移和侵袭，在去势抵抗性前列腺癌和神经内分泌前列腺癌中表达显著升高，并与PARP1上调相关。甲状腺癌尤其是乳头状癌中Trop2表达率高达82.5%，是可靠的诊断标志物，且与BRAF突变、MMP2上调及肿瘤侵袭相关。非小细胞肺癌中Trop2在腺癌和鳞癌中的过表达率分别为64%和75%，与肿瘤分期、淋巴结转移及组织学分级相关，但其在早期腺癌中的高表达可能与较好预后相关，而在晚期则相反。此外，Trop2在宫颈癌（88.7%）、胃癌（66.3%）、结直肠癌（68.4%）、胆囊癌（56%）及唾液腺癌（44%）等实体瘤中均有不同程度的高表达，参与调控肿瘤增殖、侵袭和转移过程，但其具体作用因肿瘤类型和分子环境而异，既可表现为促癌作用，也可能具有抑癌功能（图3）。

 

图3. Trop2在不同肿瘤类型中的过表达率[3]

 

四、靶向TROP2药物的研发进展

靶向 TROP2 药物的研发已成为肿瘤精准治疗领域的重要方向，其中抗体药物偶联物（ADC）是目前最核心且成果显著的研发类型，其作用机制与药物设计可通过相关研究的图 4 得到清晰呈现。如图所示，靶向 TROP2 的 ADC 药物主要通过两种核心 payload 发挥作用：一类以 Sacituzumab govitecan（SG）为代表，采用拓扑异构酶 I 抑制剂（如 SN-38）作为payload，通过特异性结合肿瘤细胞表面 TROP2 实现内吞后，经酸敏感可切割连接子水解释放毒素，诱导 DNA 损伤并触发凋亡，同时借助 pH 依赖的旁观者效应杀伤周围肿瘤细胞；另一类以 JS-108 为代表，选用微管聚合抑制剂（如 Tub196）作为 payload，进入细胞后通过破坏微管组装动力学阻断细胞分裂，导致 G2/M 期阻滞并诱导肿瘤细胞凋亡。

在 ADC 药物的研发进程中，多款候选药物已进入临床阶段并展现出差异化优势。SG 作为首个获批的抗 TROP2 ADC，其连接子与 payload 的优化设计使其在三阴性乳腺癌、尿路上皮癌等实体瘤中取得明确疗效，验证了图 4 所示作用机制的临床可行性；Datopotamab deruxtecan（DS-1062）采用酶切连接子与高毒性 DXd payload，在非小细胞肺癌和乳腺癌的临床研究中显示出稳定抗肿瘤活性，进一步丰富了 ADC 药物的设计思路；我国自主研发的 SKB-264 则以新型拓扑异构酶 I 抑制剂为 payload，凭借高药物抗体比率（DAR）在多种实体瘤中表现出良好疗效与可控安全性。除 ADC 外，图 4 还展示了其他靶向 TROP2 的治疗形式：双特异性抗体通过同时结合 TROP2 与 T 细胞表面 CD3 激活免疫杀伤；单克隆抗体可下调下游 MAPK 信号通路发挥作用；Fab 抗体则通过调节 bcl-2 和 bax 表达诱导凋亡，这些类型的药物目前虽多处于预临床阶段，但为 TROP2 靶向治疗提供了更多维度的探索方向。

当前，靶向 TROP2 药物的研发正基于如图4所示的作用机制持续优化，核心聚焦于连接子稳定性提升、payload 毒性调控及适应症拓展。临床研究中，ADC药物与免疫检查点抑制剂、PARP 抑制剂的联合疗法已逐步推进，旨在进一步增强抗肿瘤效果；同时，针对不同肿瘤亚型中 TROP2 表达特征的精准分层治疗策略也在完善，以最大化药物的临床获益。尽管部分药物仍面临毒性控制、耐药机制等挑战，但基于明确的作用机制与不断优化的药物设计，靶向 TROP2 药物有望在更多实体瘤治疗中实现突破，为肿瘤精准治疗提供更为丰富的选择。

 

图4. 靶向Trop2药物的作用机制[3]

 

五、翌圣生物相关产品推荐

翌圣生物的TROP2蛋白产品，凭借活性稳定、特异性强等优势，可满足多场景研究需求，为TROP2基础研究与药物研发提供可靠工具，助力加速临床转化进程。

产品名称	货号	规格
Human TROP2（C-His Tag）	93736ES	25 μg/100μg/500μg
Mouse TROP2（C-His-Avi Tag）	96542ES	25 μg/100μg/500μg
Cynomolgus TROP2/TACSTD2 （C-His-Avi Tag）	96543ES	25 μg/100μg/500μg
Human TROP-2/TACSTD2（C-hFc）	96117ES	25 μg/100μg/500 μg

 

参考文献

 

[1]Liao S, Wang B, Zeng R, et al. Recent advances in trophoblast cell-surface antigen 2 targeted therapy for solid tumors. Drug Dev Res. 2021;82(8):1096-1110.

[2]Shen M, Liu S, Stoyanova T. The role of Trop2 in prostate cancer: an oncogene, biomarker, and therapeutic target. Am J Clin Exp Urol. 2021 Feb 15;9(1):73-87.

[3]Liu X, Deng J, Yuan Y, et al. Advances in Trop2-targeted therapy: Novel agents and opportunities beyond breast cancer[J]. Pharmacol Ther. 2022 Nov;239:108296.