IL-31-特应性皮炎的核心推手
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2026-04-24
作为IL-6细胞因子家族的重要成员，IL-31（白细胞介素-31）凭借其独特的结构特征与多维度的生物学功能，成为连接免疫调节与神经炎症的关键分子。从特应性皮炎的核心症状驱动到呼吸道、肠道慢性炎症的病理参与，IL-31的作用机制持续被解码，其靶向产品的临床转化更为难治性炎症疾病提供了新的治疗方向。
一、IL-31的结构与功能
IL-31隶属IL-6衍生的细胞因子家族（gp130/IL-6家族），与IL-6、IL-11、抑瘤素M（OSM）等成员共享部分信号传导机制，但在受体结合与功能特异性上独具特色。其分子结构决定了它需与异二聚体受体复合物IL31RA/OSMRβ结合才能发挥作用——其中OSMRβ亚基在哺乳动物体内广泛表达，而IL31RA的分布具有明显细胞特异性，主要集中于上皮细胞（如角质形成细胞）、背根神经节（DRG）神经元及各类固有免疫细胞表面（图1）。
图1 IL-31的应答细胞谱
在物种差异上，人类IL31RA存在长短两种异构体：长异构体具备完整的信号传导功能，短异构体则起非信号抑制性作用；而啮齿类动物仅检测到长异构体，这也为临床前研究与人体试验的结果差异提供了部分解释。IL-31的核心产生细胞为活化的CD3+、CD4+ 和Th2细胞和未成熟树突状细胞（iDC）（图2），此外肥大细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞及上皮细胞在特定状态下也可分泌IL-31。其生物学功能贯穿组织稳态维持、炎症反应启动、感觉神经突起生长及免疫防御等多个环节，尤其在神经免疫通讯中扮演关键角色——通过激活感觉神经元引发瘙痒感知，同时调控免疫细胞浸润与上皮屏障功能。
图2 产生 IL-31 的细胞谱系
二、关键信号传导通路
IL-31 与 IL31RA/OSMRβ 受体结合后，会启动三大经典信号通路的级联反应，形成精密的调控网络（图3）：
（1）JAK/STAT 通路：受体二聚化引发胞内 JAK1/JAK2 激酶磷酸化，进而激活 STAT1、STAT3、STAT5 等转录因子，调控炎症因子、趋化因子及细胞增殖相关基因的表达，是 IL-31 介导炎症放大的核心通路；
（2）PI3K/Akt 通路：通过磷脂酰肌醇3—激酶（PI3K）激活蛋白激酶 B（Akt），参与细胞存活、抗凋亡及神经元生长的调控，在 IL-31 诱导的皮肤神经纤维密度增加中发挥关键作用；移、
（3）MAPK-JNK/p38 通路：借助 OSMRβ 特异性招募衔接蛋白 SHC 和 SHP-2，激活 JNK、p38 及 ERK1/2 等激酶，调控细胞迁分化及上皮屏障功能相关基因的转录。
图3 IL-31通过其同源受体异二聚体IL-31RA/OSMRβ进行信号传导
此外，细胞因子信号抑制蛋白（SOCS2/3）和CISH可通过负反馈调节阻断IL-31信号过度激活；而IL-4、IL-33等Th2型细胞因子能进一步增强IL-31的分泌与信号传导，形成炎症放大循环，这一机制在特应性皮炎等Th2主导的炎症疾病中尤为显著。
三、疾病关联的核心作用
1. 皮肤炎症：特应性皮炎的 “瘙痒驱动因子”
IL-31在特应性皮炎（AD）病理进程中处于核心地位， AD患者血清及病损皮肤中IL-31 和IL31RA表达显著升高，且与瘙痒严重程度正相关。其致病机制包括三方面：一是直接激活DRG神经元并通过 TRPV1/TRPA1通道传递瘙痒信号；二是抑制丝聚蛋白等结构蛋白表达，破坏皮肤屏障，导致表皮增厚、脂质包膜减少；三是诱导角质形成细胞释放CCL17/22 等趋化因子，招募 CLA+ TH2 细胞浸润，形成 “免疫细胞—上皮细胞—神经元” 的炎症正反馈循环（图4）。此外，IL-31在银屑病、慢性自发性荨麻疹、皮肤T细胞淋巴瘤等瘙痒性皮肤病中也存在表达异常，有望成为这类疾病的通用治疗靶点。
图4 IL-31 在特应性皮炎皮肤中的作用
2.呼吸道疾病：哮喘与过敏性鼻炎的双重调控者
IL-31是 “特应性进程” 的重要参与者，与过敏性鼻炎、哮喘等疾病的发生发展密切相关。哮喘患者血清IL-31水平与 IL-5、IL-13 及总 IgE 水平正相关，可反映疾病严重程度；在过敏性鼻炎患者中，IL-31能刺激外周血单个核细胞及鼻上皮细胞分泌Th2型细胞因子，加重鼻黏膜炎症与黏液分泌。在病理机制上，IL-31 可激活气道上皮细胞与嗜酸性粒细胞，诱导炎症因子和趋化因子释放，促进炎症细胞浸润与气道重塑（图5）；但在小鼠模型中，IL-31又表现出一定的抗炎特性——通过抑制CD4+ T细胞增殖减少Th2细胞因子产生。这种物种特异性的功能差异提示，IL-31在呼吸道炎症中的作用可能依赖疾病阶段与免疫微环境。
图5 IL-31 在哮喘中的可能作用机制
3.肠道炎症：炎症性肠病的潜在调控靶点
炎症性肠病（IBD）患者结肠炎症病灶中，IL-31、IL31RA及OSMRβ的mRNA表达水平显著升高，且与IL-8表达呈正相关（图6）。体外研究显示，TNFα、IL-1β及细菌脂多糖（LPS）可诱导结肠上皮细胞（HCT116）及结肠黏膜下肌成纤维细胞表达IL-31及其受体；而IL-31激活后能进一步促进这些细胞分泌IL-6、IL-8、GRO-α、CXCL1及基质金属蛋白酶（MMPs），加重黏膜损伤与纤维化重塑。在疾病亚型差异上，溃疡性结肠炎（UC）作为Th2主导的炎症疾病，其溃疡组织中IL-31表达尤为显著，可能通过IL-33/T1/ST2信号通路被诱导产生；而克罗恩病（CD）以Th1/Th17反应为主，IL-31的作用可能更多与OSM协同参与慢性炎症。目前IL-31在IBD中的具体细胞来源与调控网络仍需深入研究。
图6.IL-31在炎症性肠病中的潜在作用机制
四、转化应用：从机制到靶向产品
基于 IL-31 的病理机制，靶向药物研发已取得多项突破性进展，覆盖人类治疗与兽医应用领域：
1.人类治疗药物
nemolizumab（CIM331）：作为人源化抗 IL31RA 单克隆抗体，其通过阻断 IL-31 与受体结合抑制信号传导。临床 Ⅰ/Ⅰb 期试验显示，单次皮下注射后 4 周，AD 患者的瘙痒评分可降低 50% 以上，睡眠质量改善，外用糖皮质激素使用率下降；Ⅱb 期试验进一步证实，30mg 剂量每 4 周给药一次，8 周时的瘙痒缓解效果显著优于安慰剂，且长期使用（64 周）未发现严重安全隐患，注射部位反应为最常见不良反应。此外，nemolizumab 在瘙痒性结节病患者中的临床试验也取得积极结果，提示其对多种瘙痒性疾病的治疗潜力。
JAK 抑制剂：虽非专门靶向IL-31通路，但研究表明其可通过抑制 JAK1/JAK2 激酶活性，间接阻断 IL-31 介导的信号传导，目前已在 AD、银屑病等疾病中展现出一定疗效，但具体作用机制中 IL-31 通路的贡献占比仍需进一步明确。
2.兽医领域应用
lokivetmab：犬源化抗犬 IL-31 单克隆抗体，通过皮下注射给药，可有效缓解特应性皮炎患犬的瘙痒症状，相关临床试验证实其安全性与有效性，已在兽医临床中广泛应用；
非人灵长类模型验证：在食蟹猴中，通过注射人源或食蟹猴 IL-31 可诱导 AD 样表型，而抗 IL-31 受体抗体能有效阻断这一过程，为人类药物的临床前研究提供了重要依据。
五、翌圣生物相关产品推荐
IL-31作为"瘙痒细胞因子"，通过激活IL31RA/OSMRβ异二聚体受体，构建Th2细胞、上皮细胞与感觉神经元之间的神经免疫通讯网络，驱动特应性皮炎、哮喘及炎症性肠病等多种疾病的病理进程。靶向IL-31/IL31RA轴的抑制策略已在临床试验中展现显著的瘙痒缓解与炎症控制效果，尤其为特应性皮炎等难治性疾病提供了精准治疗新方向。翌圣生物提供涵盖人源、鼠源及猴源的重组IL-31蛋白、IL31RA-Fc融合蛋白及阻断剂筛选试剂盒等全系列研究工具，经严格质控与功能验证，可为基础机制研究、抗体药物开发及临床前评价提供可靠支持，助力加速IL-31通路的深入解析与转化应用。
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产品名称 |
货号 |
规格 |
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Human IL-31（No Tag） |
2 μg/10 μg/50 μg/100μg/500 μg |
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Human IL-31（N-His） |
25 μg/100μg/500 μg |
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Mouse IL-31（C-His） |
5 μg/20 μg/100μg//500 μg |
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Canine IL-31（N-His） |
25 μg/100μg/500 μg |
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Cynomolgus IL-31（N-His） |
25 μg/100μg/500 μg |
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Human IL-31 RA（C-hFc） |
25 μg/100μg/500 μg |
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Mouse IL-31（C-His） |
25 μg/100μg/500 μg |
参考文献：
[1]Datsi A, Steinhoff M, Ahmad F, et al. Interleukin-31: The "itchy" cytokine in inflammation and therapy[J]. Allergy. 2021 Oct, 76(10):2982-2997.
