细胞因子是由免疫细胞及非免疫细胞分泌的小分子蛋白质，通过自分泌、旁分泌等方式与靶细胞特异性受体结合，介导免疫调节、细胞生长分化、炎症反应及组织修复，具有高效性、多效性及功能重叠性，是维持免疫稳态的关键信号分子。

图1. Overview of cytokine signaling^[1]

按主要生物学功能可以将细胞因子分为六类。

干扰素是一类由免疫细胞和体细胞在应对病毒入侵、细菌成分等刺激时产生的信号蛋白（细胞因子）。它们是天然免疫的关键组成部分，也是连接天然免疫与适应性免疫的桥梁。

干扰素主要根据其受体特异性、氨基酸序列同源性以及生物学功能，分为I型、II型和III型。

这是种类最多、最重要的一类，是机体对抗病毒的第一道特异性防御线。

• 主要成员：
  IFN-α：主要由浆细胞样树突状细胞产生，有多个亚型。
  IFN-β：主要由成纤维细胞产生。
  其他成员：IFN-ω，IFN-κ，IFN-ε等（功能相对特异或较弱）。

• 主要来源：

  几乎所有有核细胞在受到病毒（或细菌成分、双链RNA等）感染时都能产生I型干扰素。

• 受体：共用同一受体复合物——IFNAR（IFNAR1/IFNAR2）。

• 核心功能：
  强效、快速的抗病毒作用：通过诱导细胞产生数百种“干扰素刺激基因”的表达，在细胞内部建立“抗病毒状态”，抑制病毒的进入、复制和组装。
  免疫调节作用：增强主要组织相容性复合体（MHC）分子的表达，激活自然杀伤（NK）细胞和树突状细胞（DC），从而架起天然免疫与适应性免疫之间的桥梁。

图2. Activation of JAK/STAT and PI3K/AKT/mTOR pathways by type I interferons (IFNs)^[2]

此类干扰素成员单一，但功能强大，主要负责免疫调节。

图3. IFN-γ plays a central role in anti-tumor immunity^[1]

这是较晚被认识的干扰素家族，其功能与I型干扰素类似，但作用范围更具局限性。

图4. Pathway of Type III IFN induction and signaling, and interaction of type III IFN with HSV^[3]

干扰素的免疫防御机制是一个多层次、多靶点的精密过程。其核心在于通过诱导细胞产生“抗病毒状态”，并激活及协调整个免疫系统，从而建立起一道坚固的防御网络。

这是干扰素最直接、最快速的作用。当细胞感知到病毒入侵后，会立即产生和释放干扰素。此阶段的目标是：在病毒广泛扩散前，尽可能将其限制在最初感染的少数细胞内。

1.发出警报（干扰素的产生）：病毒复制过程中产生的病毒核酸（如双链RNA）是强效的干扰素诱生剂。细胞通过模式识别受体（如RLRs、TLRs）识别这些成分，触发信号通路，启动I型干扰素（IFN-α/β）的合成与分泌。
2.扩散警报（旁分泌与自分泌）：分泌到细胞外的干扰素像警报信号一样，作用于自身细胞（自分泌）和周围邻近的未感染细胞（旁分泌）。
3.建立“抗病毒状态”（JAK-STAT通路激活）：干扰素与靶细胞表面的特异性受体结合，激活经典的JAK-STAT信号通路。这导致数百种干扰素刺激基因表达，其产物是执行抗病毒功能的直接“武器”。

干扰素不仅是“警报器”，更是免疫系统的“总指挥”，通过多种方式激活和调节免疫反应。

1.激活天然免疫细胞：

激活自然杀伤（NK）细胞：增强其识别和杀伤病毒感染细胞的能力。

激活巨噬细胞：增强其吞噬和清除病原体的能力。

2.桥梁并启动适应性免疫：

增强抗原提呈：干扰素（尤其是IFN-γ）能显著上调抗原提呈细胞（如树突状细胞）表面的MHC I类和II类分子的表达。这使得病毒抗原能更有效地被展示给T细胞，从而强力激活病毒特异性CD8⁺ cytotoxic T cells（CTL，细胞毒性T细胞）和CD4⁺ helper T cells（辅助性T细胞），产生强大且持久的特异性免疫。

图5. Interferon response triggered by viral infection^[4]

这种机制确保了机体能够快速应对病毒威胁，并形成长效保护。然而，这一强大的防御力量若失控（如产生过量或持续时间过长），也会导致严重的免疫病理损伤，这正体现了其“双面性”。

干扰素，特别是I型干扰素（IFN-α/β）和II型干扰素（IFN-γ），是炎症风暴的核心驱动因子。它们并非单独作用，而是通过一个复杂的正反馈循环，将免疫系统的“可控燃烧”推向了“失控爆炸”。

图6. Schematic representation of the mechanism of a cytokine storm^[5]

干扰素介导炎症风暴的作用机制是一个关键的科学问题，它揭示了免疫应答如何从保护性防御转向病理性损伤。其过程复杂且具有级联放大效应，核心机制可以概括为以下几个关键步骤：

诱因：在重症病毒感染（如流感病毒、SARS-CoV-2）或某些自身免疫性疾病中，病原体的大量复制或持续的免疫激活导致免疫细胞（如浆细胞样树突状细胞）和其他有核细胞爆发性地产生大量I型干扰素。

关键转折点：此时，干扰素的浓度和持续时间远超生理水平，从局部的防御信号转变为全身性的危险信号。

这是炎症风暴形成的关键。高浓度的干扰素通过一个强大的正反馈回路，使炎症反应不断升级：

• 直接与间接损伤：高水平的干扰素和随之产生的炎症因子（如TNF-α）对血管内皮细胞和组织细胞具有直接毒性。同时，它们激活的免疫细胞（如CTL、中性粒细胞）在清除病原体时，也会无差别地损伤正常组织。

• 释放DAMPs：组织细胞死亡后会释放出内部的物质，如HMGB1、ATP等，称为损伤相关分子模式（DAMPs）。

• 火上浇油：DAMPs会被天然免疫细胞（如巨噬细胞）的模式识别受体识别，从而进一步触发更强的I型干扰素和炎症因子产生。这相当于在已经失控的火上又浇了一桶油。

干扰素介导炎症风暴的机制，本质上是免疫系统正反馈调节的失控。干扰素作为这个网络的“引擎”，将其强大的防御能力转向了对自身的攻击。

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图7. The ED₅₀ as measured in anti-viral assays using human HeLa cells infected with encephalomyocarditis (EMC) virus is 0.15-0.80 ng/mL.

图8. Measured in an anti-viral assay using L‑929 mouse fibroblast cells infected with encephalomyocarditis (EMC) virus. The EC₅₀ for this effect is 0.03-0.1 ng/mL.

图9. Measured in an anti-viral assay using L-929 mouse fibroblast cells infected with encephalomyocarditis (EMC) virus. The EC₅₀ for this effect is 20-200 pg/mL.

参考文献：

1. Kureshi CT, Dougan SK. Cytokines in cancer. Cancer Cell 2025; 43(1):15-35.

2. Schmeisser H, Bekisz J, Zoon KC. New Function of Type I IFN: Induction of Autophagy. Journal of Interferon & Cytokine Research 2014; 34(2):71-78.

3. Yin Y, Favoreel HW. Herpesviruses and the Type III Interferon System. Virologica Sinica 2021; 36(4):577-587.

4. Smart A, Gilmer O, Caliskan N. Translation Inhibition Mediated by Interferon-Stimulated Genes during Viral Infections. Viruses 2024; 16(7).

5. Karki R, Kanneganti T-D. The ‘cytokine storm’: molecular mechanisms and therapeutic prospects. Trends in Immunology 2021; 42(8):681-705.