干货 | 骨形成蛋白（BMP）家族的进化与分子分类研究！
细胞因子按照生物学功能可以分为六类：白细胞介素，干扰素，肿瘤坏死因子，集落刺激因子，趋化因子和生长因子。骨形态发生蛋白（Bone Morphogenetic Proteins，BMPs）属于转化生长因子（TGF-β）超家族成员，贯穿低等无脊椎动物至高等哺乳动物的生命活动，调控胚胎发育（如骨骼形成）、成体组织修复（如骨折愈合），并与骨质疏松、肿瘤等疾病相关。
BMP家族的进化历程
起源与早期进化
通过基因序列比对推测，BMP家族起源于约10亿年前低等真核生物（如单细胞绿藻），早期成员仅含C端功能片段，调控细胞增殖；多细胞生物出现后，基因获得N端信号肽，实现胞外分泌，参与细胞间信号传递。
跨物种的保守性与特异性
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核心序列保守
脊椎动物（人、小鼠）中BMP家族达20余个成员，C端TGF-β结构域同源性70%-90%（人BMP2与小鼠同源性89%），确保骨诱导，胚胎塑形等核心功能稳定。
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功能特异性
脊椎动物（如人类）：功能高度分化，如BMP2/7主导骨形成，BMP4/5主导胚胎神经与肢体发育。
节肢动物（如果蝇）：同源基因（如Dpp）核心功能是建立体轴极性和翅膀形态。
线虫（如秀丽隐杆线虫）：同源基因（如DBL-1）主要调控体型大小等基础特征。
关键进化节点
脊椎动物从水生向陆地登陆，推动“骨诱导亚型”（BMP2、BMP7）迭代，优化受体结合位点以适应骨骼支撑需求；哺乳动物胎生推动BMP15、GDF9进化，调控卵泡发育。
图1. BMP家族序列同源性比对和蛋白质结构叠加[1]
BMP家族的分子分类
传统的BMP命名基于发现顺序，但基于分子特征的分类能更清晰地揭示其功能关联。目前，BMP家族可根据以下标准进行精细化分类：
基于序列同源性与系统进化分析的分类
通过构建系统发育树，可将BMP家族主要分为以下几个亚族：
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BMP2/4亚族：包括BMP2和BMP4，是研究最深入、成骨活性最强的成员。
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BMP5/6/7/8亚族（又称Osteogenic Protein-1，OP-1亚族）：包括BMP5，BMP6，BMP7，BMP8a，BMP8b。它们在骨骼和软骨发育中作用显著。
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BMP9/10亚族：作为血流中高循环浓度的配体，是血管内皮细胞功能的关键调节因子。
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生长分化因子（GDF）亚族：包括GDF5，GDF6，GDF7，在关节、肌腱和韧带发育中特异发挥作用。
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其他成员：如BMP3，是一个独特的负向调节因子，功能上与其他促骨化BMPs拮抗。
图2. Phylogenetic analysis of the human BMP family members[2]
基于前肽结构域差异的分类
BMPs结构包含一个N端信号肽、一个前肽域和一个成熟的C端配体域。前肽在蛋白折叠、分泌和活性调控中至关重要。根据前肽的结构特征，BMPs可分为：
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具有“长”前肽的BMPs：如GDF亚群，其前肽含有额外的半胱氨酸残基，可能参与独特的二硫键形成和蛋白激活调控。
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具有“典型”前肽的BMPs：如BMP2/4，其前肽结构相对标准。
基于信号传导特性的分类
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经典BMP途径激活者：如BMP2/4/7，主要通过I型受体ALK3/BMPR-IA或ALK6/BMPR-IB和II型受体激活Smad1/5/8。
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非经典途径激活者/混合型：部分BMPs（如BMP9/10）对I型受体ALK1具有高亲和力，不仅能激活Smad1/5/8，还能交叉调节TGF-β/Activin通路，体现了信号通路的复杂性。这种受体选择性的差异是功能特异性的重要分子基础。
这种精准分类直接关联到功能特异性。例如，BMP2/4亚族主导胚胎早期的背腹模式形成和骨骼诱导；GDF亚族（如GDF5）则更精细地调控肢体末端骨骼的形态发生。这表明，进化上的分化驱动了功能从广泛、基础的模式形成向局部、精细的组织特异性调控的转变。
分子特征及进化意义
随着基因组测序技术的进步，在非模式生物和脊椎动物中发现了一些新的BMP相关基因，为理解BMP家族进化提供了新视角。
新亚型的发现
在斑马鱼、非洲爪蟾等模式生物中，发现了哺乳动物中不存在的BMP基因副本，这是鱼类特有的第三次基因组复制事件的结果。例如，斑马鱼拥有两个BMP2基因（bmp2a和bmp2b），它们出现了亚功能化，分别在不同组织表达并执行部分功能。
分子特征
这些新亚型往往在成熟肽区域有少量关键氨基酸变异，这可能导致其与受体或细胞外拮抗剂（如Noggin、Chordin）的结合特性发生改变，从而适应特定的生理或发育需求。
进化意义
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物种适应性进化：新BMP亚型的产生和功能分化，可能是物种适应不同环境、演化出独特形态特征（如鱼类的鳍型多样性）的遗传基础。
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功能冗余与创新：基因复制为功能创新提供了原材料。一个基因副本可以维持原有功能（功能冗余），而另一个副本则有机会积累突变，获得新功能（新功能化），从而增加了生物体的复杂性。
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揭示核心功能：通过比较不同物种中BMP旁系同源基因和直系同源基因的功能，可以更精确地界定哪些功能是BMP家族最核心、最保守的，哪些是进化过程中获得的衍生特性。
综合评述与未来前瞻
BMP家族的进化呈现“核心保守、功能分化”的模式：高度保守的TGF-β结构域维持基础信号功能，而前肽变异与受体偏好等细微差异则驱动了其在骨骼、神经、血管等领域的特异功能。当前基于结构与信号的分类体系，为精准靶向研究奠定了基础。
未来研究的关键在于：突破低等生物BMP研究；加速新亚型的临床转化验证；阐明其与Wnt等通路的交叉机制。利用单细胞测序、基因编辑等前沿技术，将深化我们对BMP网络的认知，为相关疾病治疗开辟新路径。
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产品数据
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图3. The ED50 as determined by inducing alkaline phosphatase production of murine ATDC5 cells is 200 ng/mL, corresponding to a specific activity of > 5.0 × 103 IU/mg.
Bioactivity of Human BMP-4
图4. The ED50 as determined by inducing alkaline phosphatase production of murine ATDC5 cells is 95 ng/mL.
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参考文献：
1. Chen H, Zhou Y, Dong Q. Structural Mapping of BMP Conformational Epitopes and Bioengineering Design of Osteogenic Peptides to Specifically Target the Epitope-Binding Sites. Cellular and Molecular Bioengineering 2022; 15(4):341-352.
2. Wang RN, Green J, Wang Z, Deng Y, Qiao M, Peabody M, et al. Bone Morphogenetic Protein (BMP) signaling in development and human diseases. Genes & Diseases 2014; 1(1):87-105.
