MRD 这一概念已有十几年，最初用于血液系统恶性肿瘤，即白血病和其他血液以及淋巴系统疾病，定义为微小残留病灶(MinimalResidue Disease)，指治疗后仍存在于患者体内、但影像学方法无法检出的残留肿瘤细胞或者微小病灶，属于肿瘤进展的隐匿阶段。残留的瘤细胞数量可能很少，暂时不会引起任何的体征或症状，但它们可能导致未来肿瘤的进展或复发转移。

随着实体瘤基于 ctDNA-MRD 的临床数据越来越多,分子残留病灶(Molecular ResidueDisease)的概念被更多人认可。

2021年的《非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识》将 MRD 定义为分子残留病灶(Molecular Residue Disease)，即经过治疗后，传统影像学(包括 PET/CT)或实验室方法不能发现，但通过分子诊断发现的肿瘤来源分子异常(外周血可稳定检出丰度0.02%的 ctDNA，包括驱动基因或其他的 I/ 类基因变异)，代表着肿瘤的持续存在和临床进展可能。

MRD 动态监测贯穿于肿瘤精准诊疗的全过程，其主要应用场景分为辅助治疗决策、预后评估、术后复发监测、免疫治疗疗效监测、临床试验替代终点、基于新辅助治疗反应的手术决策以及临床试验受试者入组筛选。其中，预后评估、辅助治疗决策以及术后复发监测是 MRD 动态监测的主要应用场景。

图1.MRD 动态监测在肿瘤精准诊疗的作用 （头豹研究院）

目前，MRD 检测的技术主要是流式细胞术、PCR和NGS，其中，流式细胞术主要用于血液瘤，PCR 和 NGS 主要用于实体瘤和血液瘤。血液的发展较成熟，在过去的 20 多年中，流式细胞术是临床上检测 MRD的主要技术手段，近年，随着实体瘤 MRD检测的应用，PCR和NGS，特别是 NGS在 MRD检测上的应用越来越广泛。

在血液瘤上，国际上最先进的 NGS-MRD 的检测范围可以达到 10-5和 10-7，也就是说，NGS-MRD的上限理论上可以达到二代流式细胞术的10倍左右。实际上，在样本量充足的情况下，NGS-MRD 玩家的“下限”基本已能达到 10-6，这一点也得到了临床专家的肯定。

实体瘤的 MRD 检测难度高于血液瘤。首先，肿瘤具有异质性，每个患者的实体瘤类型不一样，并且每个患者个体内仅携带非常少量相同的基因突变，这意味着 panel设计的难度大;其次，可检测的 ctDNA 含量低，实体瘤早期释放到外周血中的 ctDNA含量一般非常少，低于血液量的 1%，那么，实体瘤 ctDNA的检测需要比血液瘤 MRD检测有更高的灵敏度，对技术的要求更高。

NGS 下的实体瘤 MRD 检测技术路径并不统一，国内外主流的两种技术路径为Tumor-informed assays和Tumor-agnostic assays，两者各有特色。同时，技术创新上，突变+甲基化为主要探索方向，另外还有突变+染色体、特定算法平台及 AI赋能等实体瘤的 MRD 检测难度高于血液瘤、各癌种的 MRD 检测技术上难度不一,主要是其释放到血液中的 ctDNA 含量有差异。MRD 检测的技术难点主要体现在突变的个性化、测序深度和背景噪音上。

和单癌种 MRD 检测相比，泛癌种普适性更强，Tumor-informed 技术路径下成本差别不大，国内企业主要聚焦在实体瘤，且泛癌种多有布局。实体瘤中，肺的新发人数和死亡人数最高。

Tumor-informed assays和 Tumor-agnostic assays各有特色，国内外企业在这两种技术路径的布局基本各占一半，技术可靠性有待进一步的临床验证。

创新方案主要是通过检测更多生物标志物来实现，包括增加生物标志物的数量与种类。突变+甲基化为主要探索方向，另外还有突变+染色体、特定算法平台等。同时AI可以通过挖掘重要位点来提高检测性价比。

近日，Natera官方放话，FDA即将批准Natera的MRD产品，作为根治性手术后浸润性膀胱癌（MIBC）患者使用阿替利珠单抗进行辅助治疗的伴随诊断。在过去的很长一段时间，MRD虽然很火热，但主要的临床应用都是“预后”，并非用药指导，因此并非刚需。如果FDA获批，则是MRD向前跨越了一大步。

近期公布的结果是阳性队列（MRD+）：接受阿替利珠单抗治疗的人群和接受安慰剂治疗的人群，在无病生存率（DFS）和总生存率（OS）上都达到了统计学意义和临床意义的改善。而阴性队列（MRD-）人群的结果在之前已经公布：12个月的总生存率100%（无病生存率是92%），18个月的OS是98%（DFS是88%）。获批的概率是非常非常大的。

同时，吉因加MRD检测再破局，国内首个肿瘤分子残留病灶检测试剂盒进入NMPA创新医疗器械特别审查程序。